Science：癌症免疫疗法新的靶点——VISTA

虽然机体需要强大的免疫加成来对防传染，但免疫系统也不用控制这种加成的其中心，以免对健康组织所致伤及。在过去10年里，美国化学家Randolph NoelleClark设计团队已经推断不止了许多被免疫系统用来“升温”免疫加成的分子结构设计。不过，尽管这些被专指“但球队普遍性则会振衡生物体”的分子结构设计通常是有益的，能够通过振衡T巨噬细胞对自身防原的免疫加成来放宽血栓的发展，但它们也则会像“减速”一样放宽免疫系统对癌巨噬细胞的攻击。VISTA就是这类但球队普遍性则会振衡生物体中则会的一种, 在结核病糖皮质激素中则会起着关键普遍性。

VISTA全专指V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被推断不止的其它在活化的T淋巴巨噬细胞上表达不止来的但球队普遍性则会振衡生物体各不相同，VISTA是一种在naïve T淋巴巨噬细胞上表达不止来的中枢神经均细胞因子。早先已有证据表明，敲除VISTA蛋白质则会大大上调T巨噬细胞介导的防免疫力。

在1年底17日月所公开发表于Science华尔街日报上的一项科学研究中则会，NoelleClark设计团队全面核查了VISTA在维持naïve T巨噬细胞寂静和耐均受方面的功能[1]。

科学研究推断不止，VISTA的蛋白质局限普遍性则会所致naïve T巨噬细胞亚群的重新分布：寂静（不活动）亚群特别是在增加，记忆样应答T巨噬细胞亚群增加。在缺乏固有VISTA表达不止来的情况下，naïve T巨噬细胞在表观蛋白质型和转录水振展现不止为则会对T巨噬细胞均细胞因子和巨噬细胞生物体激发产生更强的作不止加成。VISTA蛋白质局限普遍性或用防体抑制VISTA则会所致防原抗体T巨噬细胞特别是在扩增以及耐均受普遍性降低。不过，在病变状况下，VISTA在防原抗体T巨噬细胞上的表达不止来降低，其放宽 naïve T巨噬细胞作不止加成的能力则会消失。科学学者们认为，这些推断不止表明，VISTA是naïve T巨噬细胞一个鲜明的但球队普遍性则会均细胞因子。

NoelleClark表示，VISTA可能会是振衡结核病和血栓普遍性疾病中则会免疫加成一个有价值的大分子结构设计。就像其它但球队普遍性则会振衡生物体一样，在结核病中则会抑制VISTA可能会则会增强寄主产生防抗体免疫加成的能力。

事实上，目以前，已有类似物VISTA的抗生素进入诊断科学研究阶段普遍性，如CA-170。

CA-170是一款同样普遍性类似物PD-L1和VISTA的口服大分子结构设计双重拮防剂。根据其技术开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1有着十分相似的结构设计，两者都是T巨噬细胞功能的必需抑制生物体。早先已有动物科学研究表明，PD-1/PD-L1化学键以及VISTA的联合抑制可强化某些数学方法中则会的防加成[2]。诊断以前数据集辨识，CA-170在多种数学方法中则会展现不止不止了相同PD-1或VISTA防体的防效用，且毒理学科学研究证明了其是必要的。

2年底6日，Curis达成协定，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机科学研究，在共约240例非鳞状非小巨噬细胞肺癌(nsNSCLC)病征中则会评估CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上公开发表CA-170病患多种类型（包括nsNSCLC）病征的IIa期“篮子科学研究”的诊断数据集。科学研究结果辨识，与各种PD -1/PD-L1防体相比，CA-170在nsNSCLC病征中则会辨识不止了良好的可用普遍性和必需普遍性。数据集支持CA-170有可能会成nsNSCLC的病患同样。

除了大分子结构设计CA-170，Curis还在上周1年底从ImmuNext一些公司取得了技术开发和一些一些公司用于结核病病患的VISTA防体的Netflix亚太地区选举权，包括ImmuNext的连赢化合物CI-8993（早先为JNJ-61610588）——一款处于诊断阶段普遍性的VISTA单防。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作技术开发。2016年，Janssen启动了CI-8993的诊断科学研究，在Ia期结果表明则会评估其病患晚期实质瘤的可用普遍性、药代动力学和药效学。科学研究招募了12例病征，其中则会1例病征注意到了与巨噬细胞生物体释放肉瘤关的的剂量放宽副效用。再次，Janssen同样完结科学研究，ImmuNext重新取得了对CI-8993的控制权。根据月所的协定，Curis计划在2020年启动CI-8993的Ia/Ib期科学研究。

VISTA也被专指PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3年底由NoelleClark设计团队推断不止。公开发表于Journal of Experimental Medicine华尔街日报上的文章揭示，VISTA是但球队振衡T巨噬细胞加成的一种新型免疫振衡分子结构设计，可能会在血栓的发展以及结核病免疫监视中则会发挥着效用[3]。同年7年底，加州大学伯克利分校陈列振副教授设计团队在The Journal of Immunology华尔街日报上公开发表的一项科学研究援引，他们推断不止了PD-1H（再次被声援引也就是VISTA），且声援引，PD-1H在动物数学方法多种组织（包括脾脏、心脏、中枢神经系统、肺、脊柱、肾脏、睾丸等）中则会以及造血巨噬细胞表面广泛表达不止来[4]。

此后，年底有与VISTA（PD-1H）关的的科学研究公开发表。两三年以前，思坦维在技术开发PD-1防体的同时瞩目到了VISTA（PD-1H）这个免疫振衡分子结构设计，并启动关的防体的开发设计。然而，由于早先长期未鉴定不止VISTA（PD-1H）的阳离子或均细胞因子，针对该大分子结构设计的抗生素开发设计工作均受到了一定的阻碍。不过，近两年，化学家们刊文了一些关的进展。例如，2018年9年底，来自R&D Systems一些公司的科学研究人员率先刊文了VISTA（PD-1H）的阳离子——VSIG‐3，且声援引VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA移动式抑制人类文明T巨噬细胞功能[5]。而2019年10年底，来自BMS的设计团队在一篇Nature文章中则会揭示，VISTA（PD-1H）在酸度pH状况下（如微内侧境中则会一样）同样普遍性地加入和抑制T巨噬细胞，而VISTA胞外域边缘的多个甘氨酸(histidine)残基介导其与毛细和共抑制均细胞因子（adhesion and co-inhibitory receptor）P同样素糖蛋白阳离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)联结。科学研究还声援引，在酸度内侧境下同样普遍性抑制VISTA(PD-1H)- PSGL-1化学键的防体足以在体内反转VISTA介导的糖皮质激素[6]。

除了这些推断不止，陈列振副教授及其鲍尔上周1年底在PNAS华尔街日报上公开发表了一项重要成果，揭示了人类文明VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构设计（高分辨率1.9 Å），并重点科学研究了VISTA(PD-1H)特征结构设计对其功能的贡献，这些推断不止对以后的抗生素开发设计有着重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）一定会则会更均受瞩目，且是一个有意思的大分子结构设计。以始自科学研究辨识，类似物VISTA（PD-1H）的防体联结残基各不相同可能会则会所致完全显然的两种结果，一种是应答VISTA（PD-1H）抑制免疫加成，另一种是抑制VISTA（PD-1H）应答免疫加成。对VISTA（PD-1H）阳离子或均细胞因子的认识更清晰将不利于后续的抗生素开发设计。究竟该大分子结构设计最终能不用成药，要各不相同能否筛选不止“合适的防体”。尽管目以前这一信息技术还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）防体既有病患血栓普遍性疾病的发展潜力（补充：陈列振副教授设计团队2019年12年底公开发表在Science Translational Medicine上的一篇科学研究推断不止，给红斑狼疮数学方法动物数学方法注射PD-1H忍不住普遍性防体后，动物数学方法不仅发病时间延迟，皮肤疾病也以求升温[8]），也有防的希望，因此，是一个值得一直探讨和跟进的大分子结构设计。

关的文章：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（比如说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（比如说：Science）

3# 涎腺腺样囊普遍性癌中则会cyclin+D1、p27、Ki67表达不止来的科学研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（比如说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（比如说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（比如说：ImmuNext）

7# 陈列振设计团队连发两文刊文PD-1H糖皮质激素移动式在血栓病中则会的效用