Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原波形”在多囊肾病发生发展中的作用机制及靶向干预策略

常等位基因显性多中空病变（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最常见的遗传性病变，死亡率左右为1/500~1/1000，临床研究表现为双侧肾中空肿进行性扩大，所致肾基本功能衰败，左右半数患者60岁年前转回终末期病变。最近的统计分析表明，与较长时间的十二指肠上皮蛋白质质相对于，中空葫芦上皮蛋白质质的一个主要蛋白质质动物学转变是磷酸化形态和基本功能的极其，进而所致氧化物负荷（oxidative stress）高度升高，但ADPKD当中氧化物合成稳态脱节在病因遭遇拓展当中的功用及其组成员态仍不明确，也欠缺短时间内的治疗法解决方案。

2020年7月底29日，天津医科大学陈宇鹏/张丽荣系主任与山东省立医院泌尿微创当该中心熊晖副院长合作于Science Translational Medicine发表新书“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的评论，该统计分析驳斥ADPKD发病的“氧化物合成稳态脱节”思想体系，并创设了靶向活化NRF2介导的抗菌移动式的制裁策略性。

统计分析技术人员首先通过蛋白质组成员学来得较长时间果蝇和ADPKD果蝇十二指肠秘密组成员织，结果表明，在ADPKD果蝇十二指肠秘密组成员织当中，众多抗菌蛋白酶和催化反应大分子暗示回升，而这其当中同样为抗菌核糖体qNRF2三角洲的靶DNA。进一步的统计分析辨认出，NRF2在ADPKD果蝇和患者十二指肠秘密组成员织当中暗示回升，而且，其回升与秘密组成员织当中氧化物应激高度呈负无关，与病因十分困难呈正无关。这一结果提示，NRF2介导的抗菌移动式的极其，很可能是所致中空葫芦上皮蛋白质质氧化物负荷高度升高以及病因遭遇拓展的或许。

ADPKD当中NRF2的两个降解移动式KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性增加，所致NRF2的蛋白质特性降低，从而促进NRF2降解。通过多种ADPKD果蝇模型的基本功能学统计分析，统计分析技术人员辨认出，敲低Nrf2所致病因十分困难加速，而使用NRF2的对乙酰氨基酚则可以有效阻碍病因的十分困难。

以往的统计分析辨认出，NRF2作为核糖体q，其意味著是通过转化在靶DNA的启动子的区，进而转录DNA的暗示。统计分析技术人员转化核糖体组成员、表观组成员等除此以外成员学统计分析伎俩，辨认出NRF2在全DNA组成员范围主要是转化在DNA的增强子的区，而转化在启动子的区的则不足5%。用药转录NRF2暗示后，NRF2招揽组成员蛋白质乙酰化蛋白酶P300，主要增加了增强子的区组成员蛋白质的乙酰化高度，进而转录增强子，上调增强子驱动的三角洲靶DNA暗示。进一步蛋白质基因序列和生化科学研究的统计分析结果表明，NRF2较强一段无序基因序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体内体外遭遇相变（phase separation），而其相变基本功能对于招揽核糖体共转录q和转录靶DNA暗示都是只能的。

综上，该统计分析阐释了ADPKD当中NRF2介导的抗菌移动式下调的组成员态，求解了氧化物合成稳态脱节在较长时间蛋白质质中空性转化成全过程当中的极其重要功用及其组成员态，驳斥了靶向转录NRF2运用于病因治疗法的科学研究为基础。托伐普坦是目年前临床研究治疗法ADPKD的唯一用药，但该药制成品，伴有多尿，大便等多种副功用，并有潜在的肝脏毒性，因此针对ADPKD的一直治疗法急需非常安全和有效的用药。该工作当中使用的NRF2的对乙酰氨基酚SFN（sulforaphane）来自多种十字花科类寄生植物，如西兰花、茸等，这一统计分析提示通过修正蔬果可改善十二指肠基本功能，阻碍病因的十分困难，为ADPKD的治疗法提供了一个全新的安全和有效的一直策略性，较强不错的临床研究转化成效益。同时，生化大分子组成员态的反思，也年前所未有的非常丰富了领域内对于NRF2这一极其重要的核糖体q意味著的大分子组成员态的认识，对于氧化物应激、动物大大分子相变的基本功能和组成员态以及DNA暗示催化反应等领域都有不错的参考效益。

原始出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.